|
研究摘要：
我們證實a9-尼古丁受體(a9-nAChR)於國人乳癌組織高表現(J Natl Cancer Inst, 102(17):1322-1335, 2010)。最近證實α9-nAChR/HER2複合體與乳癌形成有關(Nature Communication 2019,10:3131, https://www.nature.com/articles/s41467-019-10920-8)。由於α9-nAChR膜蛋白與致癌蛋白(如Her-2)形成複合體，可能影響Herceptin®治療抗藥性。本計畫目標如下:
(Year-1)探討乳癌細胞a9-nAChR /HER2複合體作為藥物治療的新穎分子標的
- 以1.細胞株、2.乳癌檢體、3.CTCs檢體(子計畫一)證實a9-nAChR /HER2複合體，評估臨床Herceptin®療效相關性。
- 以1.分子影像平台、2.分子模擬平台、3.活細胞模式證實複合體與Herceptin®抗藥性相關。
- 以1.分子影像平台、2.過度表現及抑制細胞模式證實RNA適體(aptamer)專一靶向a9-nAChR。
(Year-2)乳癌細胞α9-nAchR (S442N)參與Herceptin®治療之抗藥性分子機制探討
- 以1.a9-nAChR S442/N442基因轉殖/異種移植動物模式、2.Herceptin®抗藥性細胞模式釐清其分子機轉，證實基因多型性參與Herceptin®抗藥性形成。
- 以a9-3WJ-適體-Taxol奈米質粒/武裝T細胞(子計畫三)測試並評估1.活體治療安全性2.改善治療Herceptin®抗藥性之療效。
(Year-3)PDX腫瘤模式證實RNA奈米藥物於Herceptin®抗藥性細胞之療效
- 以a9-nAChR 專一性RNA奈米藥物治療異種移植/基因轉殖乳癌模式動物評估1.活體治療安全性, 2.以Herceptin®抗藥性細胞，證實a9-nAChR靶向專一性，3.是否有效改善治療Herceptin®抗藥性。
- 建立Patient-derived xenograft (PDX)小鼠模式，評估a9-3WJ-適體-Taxol奈米質粒/武裝T細胞之療效，並將療效回饋子計畫一、四作為未來治療Herceptin®抗藥性之分子憑據。
關鍵詞: a9尼古丁受體、第二型生長因子受體、賀癌平抗藥性、RNA奈米藥物、人源性腫瘤異種移植小鼠
|